מאת ד"ר דימיטרי גונצרוב, רופא אונקולוגי בכיר, בית חולים בני ציון.

ורזניו (אבמציקליב) היא תרופה מקבוצת מעכבי CDK4/6י(Cyclin-Dependent Kinase 4 and 6 inhibitors), שנכנסה לשימוש בשנים האחרונות כקו ראשון בסרטן שד מתקדם או גרורתי. ורזניו משמשת בעיקר לטיפול בנשים עם סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים (+HR) ושלילי ל-HER2י(-HER2), שהוא הסוג השכיח ביותר של סרטן שד. התרופה פועלת על ידי עיכוב האנזימים CDK4 ו-CDK6, אשר אחראים על בקרת מחזור התא, ובכך היא מאטה את חלוקת התאים הסרטניים.

התרופה ניתנת כקו טיפול ראשון בשילוב עם טיפול הורמונלי, כגון מעכבי ארומטאז או פולבסטראנט, וכן כטיפול אדג'ובנטי (משלים) לאחר ניתוח, בנשים עם מחלה בסיכון גבוה לחזרה.

השימוש בתרופה נתמך על ידי מספר מחקרים קליניים מרכזיים, בהם MONARCH 2 ו-MONARCH 3, אשר הדגימו יתרון קליני משמעותי כאשר אבמציקליב ניתנה בשילוב עם טיפול הורמונלי.

לדוגמה, במחקרי פאזה III כמו MONARCH 2 ו-MONARCH 3, הוספת אבמציקליב לטיפול הורמונלי הביאה לשיפור משמעותי בתוצאות הקליניות. במחקר MONARCH 2,יPFS החציוני היה 16.4 חודשים בקבוצת האבמציקליב לעומת 9.3 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR=0.539, 95%CI: 0.449-0.647). ה-OS החציוני היה 45.8 חודשים בקבוצת אבמציקליב ו-37.3 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR=0.784, 95% CI=0.644-0.955).

במחקר MONARCH 3, ה-PFS החציוני היה 28.2 חודשים בקבוצת האבמציקליב לעומת 14.8 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR=0.540 (95%CI=0.418-0.698. ה-OS החציוני היה משמעותי קליני אך לא משמעותי סטטיסטית, התוצאות הראו 66.81 חודשים בקבוצת האבמציקליב לעומת 53.72 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR=0.804 ,95%CI=0.637-1.015).

בנוסף, מחקר MONARCH-E ביסס את השימוש באבמציקליב  כטיפול משלים. על בסיס מחקר פאזה III שכלל כ‑5,600 מטופלים, ובמעקב של 7 שנים, השילוב של אבמציקליב עם טיפול אנדוקריני הפחית את הסיכון לתמותה ב‑15.8% בהשוואה לטיפול אנדוקריני בלבד. OS לאחר שבע שנים היה 86.8% בקבוצת אבמציקליב עם טיפול אנדוקריני, לעומת 85.0% בקבוצת הטיפול האנדוקריני בלבד (HR=0.842 ,95%CI=0.722-0.981). ורזניו נמצאת בסל התרופות בישראל, ומתאימה למטופלים העונים לקריטריונים של "סיכון גבוה" במחקר:

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות שלשולים וירידות בספירת הדם: בהמוגלובין, טסיות ונויטרופילים. התרופה מתפרקת בכבד באמצעות האנזים CYP3A4 ולכן רגישה לאינטראקציות עם תרופות, תוספי תזונה ומזון שמשפיעים על פעילות אנזים זה. תרופות שהן מעכבות חזקות של CYP3A4, כגון קלריתרומיצין, קטוקונזול ותרופות אנטי-פטרייתיות נוספות, עלולות להעלות את רמות התרופה בדם ולגרום לרעילות. לעומת זאת, תרופות שהן משפעלות של CYP3A4, כגון ריפמפין, קרבמזפין ופניטואין, עלולות להפחית את רמות התרופה ולפגוע ביעילותה.

Martorana F, Sanò MV, Valerio MR, Fogli S, Vigneri P, Danesi R, Gebbia V. Abemaciclib pharmacology and interactions in the treatment of HR+/HER2- breast cancer: a critical review. Ther Adv Drug Saf. 2024 Apr 25;15:20420986231224214.

עפ"י המחקר של Martorana et al, אבמציקליב מציגה פחות אינטראקציות תרופתיות בהשוואה למעכבי CDK אחרים. תכונה ייחודית ההופכת אותה לתרופה נוחה לניהול קליני ומקדמת היענות גבוהה לטיפול, החיונית להשגת תגובה למחלה ולשמירתה.

גם מרכיבי תזונה מסוימים עלולים להשפיע, לדוגמה, מיץ אשכוליות מעכב את CYP3A4 ועלול להעלות את רמות התרופה בצורה מסוכנת.

מניסיוני הקליני, אחד היסודות החשובים ברפואה ובאונקולוגיה בפרט הוא לקיחת אנמנזה מדויקת ובניית קשר טיפולי עמוק עם המטופל. ההתמודדות עם מחלת הסרטן אינה מסתכמת רק בטיפול התרופתי, אלא דורשת ראייה מערכתית רחבה. לא פעם הופך האונקולוג לרופא המרכזי שמלווה את המטופל ומנווט את כלל ההתערבויות הרפואיות, בין אם הן קשורות ישירות לסרטן ובין אם לא.

חשוב מאוד לבחון את כלל התרופות שהמטופל נוטל – תרופות כרוניות, תוספים, תרופות פסיכיאטריות ולעיתים גם תרופות או תכשירים אלטרנטיביים. כמו כן, יש להיות ער למחלות רקע כגון סוכרת, יתר לחץ דם, מחלות לב, דיכאון, חרדה והפרעות שינה – כולן עשויות להשפיע על סבילות לטיפול ועל איכות החיים.

לכן, יש חשיבות רבה לעבודה בצוות רב־תחומי הכולל רופא משפחה, פסיכיאטר, קרדיולוג, רוקח קליני ולעיתים גם תזונאי, כדי להבטיח טיפול כוללני, בטוח ומותאם אישית לכל מטופל.

מניסיוני הקליני, במיוחד בטיפול אונקולוגי פומי (דרך הפה), יש לנקוט משנה זהירות. אחת המטופלות התלוננה על שלשול כתופעת לוואי של הטיפול בורזניו באמצעות שינוי תזונתי והתאמה באופן נטילת התרופה, הצלחנו להתגבר על השלשול מבלי להפחית את מינון התרופה, שהינה בעלת יעילות גבוהה בטיפול בסרטן.

במקרה אחר, למטופלת שאובחנה עם סרטן שד גרורתי, הוחל טיפול משולב של אבמציקליב ו-Aromatase Inhibitor, הטיפול היה נסבל היטב, אחרי מספר חודשים של טיפול, מטופלת התחילה להתלונן על יציאות רכות רבות ובהמשך על שילשול רציני. בבדיקה של המטופלת במרפאתי, נלקחה אנמנזה חוזרת והתברר שהמטופלת התחילה במקביל טיפול אנטי פטרייתי (Onychomycosis) על ידי טיפול ב-Fluconazole .Fluconazole יכול לעכב פירוק של אבמציקליב בכבד ולהגביר תופעות לוואי, כגון בחילות ושילשול. בוצע דיון עם רופא המשפחה של המטופלת, הטיפול ב-Fluconazole הוחלף בטיפול אנטי פטרייתי אחר. המשכנו טיפול באבמציקליב בסבילות טובה ללא תלונות של המטופלת על שילשול.

חשוב לזכור שטיפול יעיל בסרטן אינו מתחיל ונגמר בתרופה – הוא מתחיל בשיחה עם המטופל. יש לקחת בחשבון את הארסנל התרופתי של המטופל ולהסתכל עליו כשלם, כפי שנאמר: "למטופל לא אכפת כמה אתה יודע, עד שהוא יודע כמה אכפת לך" (ג'ף וול).

תמונה ממקור – מספר 6,3

References:

1. Abstract CT153: Pharmacokinetic drug interactions between abemaciclib and CYP3A inducers and inhibitors Cancer Res(2016) 76 (14_Supplement): CT153.

2. Predicting Clinical Effects of CYP3A4 Modulators on Abemaciclib and Active Metabolites Exposure Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling. J Clin Pharmacol 2020 Jul;60(7):915-930. 3 Predicting Clinical Effects of CYP3A4 Modulators on Abemaciclib and Active Metabolites Exposure Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling.

3. Posada, M.M., Morse, B.L., Turner, P.K., Kulanthaivel, P., Hall, S.D. and Dickinson, G.L. (2020), Predicting Clinical Effects of CYP3A4 Modulators on Abemaciclib and Active Metabolites Exposure Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling. The Journal of Clinical Pharmacology, 60: 915-930. https://doi.org/10.1002/jcph.1584

4. Verzenio physician leaflet as approved by Israeli MoH 07.25
מידע מה-FDA המצביע על כך ש-Abemaciclib מתפרק בעיקר על ידי CYP3A4, ומדגיש את הצורך להימנע משימוש במעכבי CYP3A4 חזקים או לבצע התאמות מינון במקרים בהם השימוש הכרחי. RxReasoner

5. Drug-Drug Interactions and Special Considerations in Breast Cancer Patients Treated with CDK4/6 Inhibitors: A Comprehensive Review - סקירה מקיפה של אינטראקציות תרופתיות עם מעכבי CDK4/6, כולל אבמציקליב, המדגישה את הסיכון לאינטראקציות עם מעכבי CYP3A4 PubMed

6. Abemaciclib pharmacology and interactions in the treatment of HR+/HER2- breast cancer: a critical review Ther Adv Drug Saf  2024 Apr 25:15:20420986231224214.

Indications of Verzenio in Israel

VERZENIO™ (abemaciclib) is indicated: • in combination with a non-steroidal aromatase inhibitor as initial endocrine-based therapy for the treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer. • in combination with fulvestrant for the treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression following endocrine therapy. • as monotherapy for the treatment of adult patients with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression following endocrine therapy in the metastatic setting and prior chemotherapy in the metastatic setting including taxane in adjuvant or metastatic setting. Verzenio should not be used in adult patients after prior treatment with cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4 and CDK6) inhibitor. • Verzenio in combination with endocrine therapy is indicated for the adjuvant treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, node positive early breast cancer at high risk of recurrence. In pre- or perimenopausal women and in men, aromatase inhibitor endocrine therapy should be combined with a luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) agonist.

This document is based on the physician/patient leaflet
approved by the Israeli Ministry of Health as of 07.25 For full reference.

CMAT-03318

בחסות לילי

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה